FARMAKOKİNETİK ÇÖZÜMLEMELERDE “DOZ DOĞRUSALLIĞI” DEĞERLENDİRME YAKLAŞIMLARI: BENZETİM ÇALIŞMASI

Mustafa Şenocak, Arzu Çalışgan, Özden Calay, Hayriye V. Ertem

XII. Ulusal Biyoistatistik Kongresi, 2010


Farmakokinetik ölçütler sadece eczacılıkta değil tıpta da özellikle biyoeşdeğerlik ve biyoetkinlik çalışmalarında, tedavide doz-yanıt ayarlamaları düzleminde ve kısa yada uzun süreli salınımla sonuç farklılıklarının değerlendirilmesi açılarından yoğun olarak kullanılırlar.

Özellikle biyoeşdeğerlilik yargılamalarında farklı 2 veya daha fazla ilaca ilişkin ölçütler belli oransal düzeylerde kalmaları naçısından yargılanırlar.

AUC0-4 (AUC1: başlangıç-araştırma sonu eğri altı alan), AUC 0-∞ (AUC2: başlangıç-kuramsal sonsuz eğri altı alan), Cmax (erişilen maksimum konsantrasyon düzeyi), “e”: Elimination rate (eliminasyon hızı), Yarılanma ömrü (Half life) en sık kullanılan ve yargılamalarda temel oluşturan ölçütlerdir.

Kanda-veya diğer bir konu ortamda-erişilen yoğunlukların, kullanılan etkin madde dozu ile bağıntılı olup olmadığı da önemli araştırma alanlarından biridir. Bu çalışmada, doz-konsantrasyon bağıntılarının doğrusallığını yargılayan yaklaşımlar gözden geçirilmiş, özel olarak türetilmiş lineer oransal artış gösteren (1,2,3,4 katlı) doz kullanımında elde edilebilecek AUC1 ve Cmax değeerlerinin yargılaması yapılmıştır. İlk seçenek olarak, normal dağılan; 110, 220, 330, 440 ortalama ve ±5 standart sapmaya sahip AUC1 değerleri ve bunlara farmakodinamik olarak uygun 20,40,60,80±4 standart sapmaya sahip Cmax değerleri, 750’şer olguluk örneklemlerle üretildi. İkinci seçenekte ise dozm katları aynı kalan ancak AUC1 ve Cmax değerleri ilk diziye göre; 1, 2±0.2, 2±0.8, 3±0.5 dizgesi ile üretilmiş katsayılarla türetilmiş değerler kullanıldı. Doğrusallığın denetimi Y=aXb denklemi oluşturularak elde edilen “b” değerinin, özgün bir "κ” değerine çevrilmesi ve bunun sınırlarının yargılanması ile gerçekleştirildi. AUC1 ve Cmax değerlerinin doz artışına koşut olarak geliştiği seçenekte "κ” değerinin öngörülen aralıkta kaldığı saptanırken, diğerinde “linearite” dışı gösterge olan sınırlar dışına çıkıldı.

Anahtar Kelimeler: AUC, Cmax, doz doğrusallığı